生物鐘作為機體的的生物計時系統(tǒng)，負責將哺乳動物的生理和行為周期與外界的晝夜節(jié)律同步，從而維持機體穩(wěn)態(tài)。干細胞老化是機體衰老和退行性疾病的重要標志。

近年來的研究表明，生物鐘與衰老過程密切相關(guān)。但是，衰老是如何影響生物鐘？核心節(jié)律蛋白又是如何調(diào)節(jié)衰老過程？這些問題仍尚不明確。

CLOCK是哺乳動物生物鐘的核心組成成分，可調(diào)節(jié)生物鐘相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。CLOCK單核苷酸多態(tài)性與肥胖、糖尿病、阿爾茨海默病等有關(guān)。既往研究表明，CLOCK敲除小鼠壽命縮短，并伴有白內(nèi)障、皮炎等衰老相關(guān)疾病的發(fā)生。然而，CLOCK調(diào)節(jié)衰老的具體分子機制和靶點尚不明確。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在老化的人類間充質(zhì)干細胞（hMSC）中，CLOCK的表達降低，提示CLOCK可能參與調(diào)節(jié)hMSC衰老過程。此外， CLOCK缺陷的hMSC中晝夜節(jié)律激活受損，并出現(xiàn)加速衰老的表型；將CLOCK重新回輸?shù)紺LOCK缺陷的 hMSC中，可以恢復(fù)其晝夜節(jié)律異常，逆轉(zhuǎn)hMSC衰老。

 

CLOCK缺陷的hMSCs呈現(xiàn)出加速衰老的表型

隨后，研究人員利用HEK293T細胞研究CLOCK缺失加速hMSC衰老的分子機制。有趣的是，在CLOCK蛋白復(fù)合物中發(fā)現(xiàn)了異染色質(zhì)相關(guān)蛋白KAP1。免疫共沉淀實驗證實了HEK293T細胞和hMSCs中CLOCK與異染色質(zhì)相關(guān)蛋白之間存在相互作用。近一步的研究表明，CLOCK是hMSC的異染色質(zhì)穩(wěn)定劑，通過與核膜和異染色質(zhì)相互作用來調(diào)節(jié)hMSC的衰老。

 

CLOCK與核纖層蛋白和異染色質(zhì)相關(guān)蛋白KAP1形成復(fù)合物

最后，研究人員發(fā)現(xiàn)，在老齡化小鼠關(guān)節(jié)中CLOCK表達降低。將編碼CLOCK的慢病毒注射到小鼠的膝關(guān)節(jié)腔中，可降低膝關(guān)節(jié)中衰老細胞的比例，緩解與衰老相關(guān)的關(guān)節(jié)炎癥并刺激軟骨發(fā)育，最終改善運動能力。

 

CLOCK基因療法可緩解與衰老相關(guān)的骨關(guān)節(jié)炎

該研究*揭示了核心節(jié)律蛋白 CLOCK 調(diào)控人干細胞衰老的新功能與新機制。使用CLOCK慢病毒載體進行基因治療可賦予衰老的干細胞“年輕”的活力，并促進軟骨再生，最終減輕關(guān)節(jié)的老化。這一研究為緩解甚至逆轉(zhuǎn)人類衰老、防治衰老相關(guān)退行性疾病提供了新的思路和潛在的干預(yù)靶點。

據(jù)悉，中國科學院動物研究所博士研究生梁楚倩和劉尊鵬、以及宋默識研究員為文章并列作者。中國科學院動物研究所劉光慧研究員和曲靜研究員、以及中國科學院北京基因組研究所張維綺研究員為文章的共同通訊作者。

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來源：生物探索

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